En 2116, la planète porte encore les cicatrices de la IIIe Guerre mondiale et des catastrophes naturelles. Trois ans ont passé depuis la destruction du refuge de la Fédération Unie (Nouvelle Amérique), où vivaient des humains dits "évolués", dotés de mutations biologiques. Appelés mutants ou variants, ils doivent désormais se dissimuler dans la foule, leur survie dépendant du secret.
Dans ce monde dystopique, nul endroit n'est sûr. Les humains, méfiants et hostiles, traquent les variants, ces êtres aux dons extraordinaires mais potentiellement dangereux.
Sous l’autorité de Jane Roselys, un petit groupe de mutants s'est rassemblé dans une maison de Los Angeles. Aidés par HOPE, une intelligence artificielle volée, ils cherchent à rallier leurs semblables pour lutter contre la BMRA, l’agence de recherche sur les mutations biologiques. Puissante et implacable, la BMRA bénéficie du soutien de l’opinion publique et des autorités, et traque sans relâche les variants.
Mais quelles sont les véritables intentions de Jane Roselys ? Son groupe parviendra-t-il à contrecarrer les sombres projets de l'agence ?
